来源：Science

通过恢复已故捐赠者完整大脑的部分功能，初创公司Bexorg希望为神经退行性疾病创建更好的药物开发测试平台

透过窗户拍摄，Bexorg科学家路易斯·冈萨雷斯正在检查一个由生命维持系统支撑的人脑。S. Reardon/Science

康涅狄格州纽黑文——就在一天前，这颗大脑还在一个活人的头颅里。而现在，在其主人去世数小时后，它被放在一辆推车上，身上覆盖着管子，这些管子在将数升血液替代品和其他液体泵入这个器官、输送氧气并清除废物时微微颤动。大脑的大部分关键功能保持完好，但其电活动已被麻醉剂抑制，它在生与死之间徘徊。在它代谢实验性药物时，传感器记录下它的反应，捕捉关于其细胞、蛋白质和生理机能的数百个数据点。然后，在这种状态下维持24小时后，它将被切成数百片以进行更详细的研究。

这颗大脑是5年历史的生物技术初创公司Bexorg利用其自有的一套名为BrainEx的大脑维持机器所培育和研究的700多颗大脑之一。该平台让研究人员得以深入了解潜在疗法在患有帕金森病、阿尔茨海默病或肌萎缩侧索硬化症等神经退行性疾病的大脑中可能如何发挥作用。Bexorg可以对大脑进行活检，发现药物在细胞中停留多长时间、是否击中其分子靶点，以及任何副作用的迹象。

该公司的开发者表示，这套系统承诺提供比实验室动物或培养皿中的细胞远为真实的药物测试条件。Bexorg的创始人之一兼首席执行官、医师兹沃尼米尔·弗尔塞利亚说，完整的大脑携带着数十年的环境暴露史、用药史以及可能影响对实验性药物反应的独特遗传学特征。"你得到的是已经存在了60到80年的细胞。"

匹兹堡大学研究神经退行性病变的布鲁娜·贝拉维尔表示，早期结果——包括2025年一份海报报告称保存的大脑在对某些疗法的反应上与活体大脑一致——令人鼓舞。"相比小鼠模型，这是一个巨大的飞跃，"她这样评价该平台。

Bexorg在很大程度上一直默默无闻。其创始人除了早期用猪脑进行的实验外，尚未发表任何关于其工作的论文，尽管弗尔塞利亚表示他们正在准备第一篇关于人脑的论文。现在，该公司正在扩大规模并吸引新的关注。其上周接受《科学》杂志参观的新实验室将容纳一台1.2米高的机械臂，用于自动化每年切割多达1600颗大脑并分析每颗大脑中11000种蛋白质的过程。在今天的媒体活动上，该公司将展示Bexorg的流水线流程——并试图向公众保证，其离体大脑不会跨越伦理红线，也不存在恢复意识的风险。

这些大脑的见解很快将付诸检验：Bexorg的至少一个合作伙伴——制药公司Biohaven——正在基于部分从Bexorg大脑中收集的数据，启动一项旨在增强病态大脑能量供应的药物临床试验。Biohaven的首席科学官布鲁斯·卡尔认为，通过比动物或细胞模型更好地预测疗法的安全性和有效性，该系统可以将传统药物开发流程缩短数年并节省数百万美元。到目前为止，他说，"这项技术完全兑现了它的承诺。"

​BrainEx机器被放置在俯瞰耶鲁大学的一间办公室里的六个 plexiglass
隔间中。10年前，弗尔塞利亚、神经科学家内纳德·塞斯坦及其同事在那里构想出了这个想法。在每颗大脑被放入机器之前，外科医生通过放大镜对其进行检查，然后将四个塑料端口缝合到曾经为其供血的血管上，以便它开始对药物产生反应并生成数据。一旦大脑连接到BrainEx机器上，一个人工肺和人工肾就会在液体流过器官时为其充氧并过滤。

弗尔塞利亚和塞斯坦最初使用这种方法恢复了从当地屠宰场获取的猪脑的功能。他们在2019年发表于《自然》杂志的一篇论文中报告了结果——并随即面临担忧：这些大脑可能保留意识的痕迹、感受疼痛或保留记忆。

纽约大学朗格尼健康中心的生物伦理学家、Bexorg顾问委员会六位伦理学家之一布伦丹·帕伦特说，这些大脑已经几乎缺乏即使是最低限度意识所必需的协调神经放电。但该公司还通过使用麻醉剂丙泊酚等措施进一步抑制任何电活动。Bexorg与为移植获取捐赠器官的组织合作获取大脑，弗尔塞利亚表示，一旦家属了解了公司的流程和目标，他们的反应绝大多数是积极的。

动物模型存在明显的局限性，尤其是在测试脑部药物方面。无法保证一种能轻易穿过小鼠血脑屏障的药物在人体中也能如此，而有害的过量或无效的不足剂量都可能使一个有前景的疗法功亏一篑。"这在最好的情况下也是在穿针引线，"卡尔说。"有时候你从动物模型中得到了正确的结果，有时候则完全偏离。"

弗尔塞利亚说，美国政府近期推动研究人员和制药商放弃动物测试、转而使用基于人体的系统或计算机模型的努力，也代表着"对我们的巨大顺风"。

该公司迄今为止已筹集了4250万美元，不包括与多家生物技术公司和大学的若干资助和合作——其金额Bexorg拒绝披露。除了测试药物——包括Bexorg自身开发的一些药物——这些大脑还可能揭示疾病过程的新标志物，例如阿尔茨海默病中的神经退行性病变，这对医生的诊断和监测可能很有用。

弗尔塞利亚说，这种方法特别适合研究神经退行性疾病，因为这些疾病通常不涉及大脑电活动，而且捐赠者的大脑往往不止一种此类疾病——这一现象在实验室中很难复制和研究。

卡尔在Biohaven的团队已使用了约130颗Bexorg的大脑来测试数种药物，包括一种旨在防止帕金森病等疾病中有毒蛋白质在大脑中积累的药物。该药物在小鼠体内未与其靶点相互作用，但卡尔表示，它在人脑中以比公司最初计算低20倍的剂量起效——为公司节省了一年的开发时间，并可能避免了严重副作用的风险。

Biohaven还在开发一种名为BHV-8100的化合物，它通过与代谢酶相互作用来增加大脑的能量，并使神经元更高效地利用葡萄糖。这些代谢通路在许多神经退行性疾病中都会受损。美国食品药品监督管理局已批准Biohaven基于Bexorg大脑数据启动BHV-8100临床试验的申请；本月晚些时候，该公司将宣布其针对的疾病。

麻省理工学院神经科学家李慧伊——她使用人干细胞培育的大脑类器官和模拟血脑屏障的芯片来研究神经退行性病变——已经表示，"这是一个了不起的脑库。"她指出，BrainEx大脑可能不是活体大脑的完美模型——例如，从大脑中排出液体的系统在完整的人体中可能工作方式不同，而阻止神经元放电可能影响血液在器官中的流动方式。卡尔补充说，由于大脑缺乏电活动，它们可能无法指示一种药物是否会导致癫痫发作，尽管该公司计划最终从一些脑切片中移除麻醉剂。卡尔表示，其他模型可以填补这些空白。

弗尔塞利亚说，随着Bexorg的扩张，它可能会涉足其他疾病领域，包括精神疾病和癌症。最终，该团队希望将大脑在BrainEx中维持长达两周，以收集关于长期过程的更多数据，例如大脑对治疗的可塑性反应。

该公司还在开发一个名为NeuroLens的机器学习模型，它充当一个"虚拟大脑"，通过大脑读数、捐赠者的医疗记录以及脑组织的蛋白质和显微镜数据进行训练。该模型最终可能使研究人员在甚至不使用实体大脑的情况下测试新的药物分子。在这种虚拟形式中，Bexorg实验室中那些备受呵护的大脑即使在生命维持系统被撤除后仍将继续"存活"。